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科研進展

水生所揭示自閉癥相關蛋白POGZ抑制2C基因和逆轉錄轉座元件

發表日期:2023-07-26孫玉華來源:水生生物研究所放大 縮小

  神經發育障礙疾?。ㄈ缱蚤]癥和兒童多動癥)的發病率在世界范圍內呈現不斷攀升的趨勢。其中,中國青少年自閉癥患者比例高達20%,并以每年20萬的速度增長,嚴重影響家庭幸福(Sun et al., 2020, Nat. Commun.)?;蚪M測序研究表明,自閉癥是一種高異質性遺傳發育疾病。根據個體遺傳背景的不同,患者表現出不同程度的神經系統功能異常,如智力、語言、運動行為缺陷等。但是,由于目前缺乏對疾病病因的深入認知,臨床上尚無有效的治療手段。 

  內源性逆轉錄病毒(endogenous retrovirus, ERV)是轉座子的一種,來源于億萬年前感染宿主細胞的逆轉錄病毒。在某些特殊情況下,逆轉錄病毒侵入宿主的生殖細胞,然后隨著生殖細胞傳到后代。經過數百萬年的進化,這種逆轉錄病毒就演變成了ERV,在基因組中保留了下來。長期以來,ERV被認為是基因組上的垃圾序列,在宿主表觀遺傳機制的作用下處于沉默狀態。然而最近的研究表明,在胚胎發育早期,ERV呈現動態的變化,并在胚胎發育中有重要的功能。比如,精子與卵子結合形成受精卵之后,通過卵裂發育到2細胞期并開始合子基因組激活,而激活的轉錄本就包括內源性逆轉錄病毒MERVL。在正常生理條件下,ERV的表達受到嚴格的時空調節。由于遺傳或者環境因素導致的ERV異常激活可能會產生嚴重的后果。值得注意的是,ERV異常激活與神經發育障礙疾病的發生和進展密切相關。 

  POGZ是突變頻率最高的自閉癥易感基因之一, 編碼一個含鋅指、著絲粒蛋白B DNA結合域以及轉座酶來源DDE等多種功能域的轉錄因子。前期研究發現,POGZ蛋白作為染色質調節因子,對維持胚胎干細胞的穩定性起重要作用(Sun et al., 2022, Mol. Autism)。然而,其具體的作用機制仍不清楚。近日,利用小鼠胚胎干細胞為模型,中國科學院水生生物研究所孫玉華研究員團隊揭示了POGZ通過調節內源性逆轉錄病毒在胚胎干細胞穩定性維持以及神經發育和疾病發生中的關鍵作用。 

  研究發現,在POGZ缺失的胚胎干細胞中,2細胞期相關基因(Zscan4、MERVL等)的表達顯著上調,同時,POGZ缺失導致約50種左右ERVIAPEY、IAPEZ等)的表達異常上調,提示POGZ在轉錄水平抑制這些2C基因以及重復序列的表達。重要的是,在胚胎干細胞向神經誘導分化的過程中,POGZ缺失導致神經發育基因表達紊亂以及神經前體細胞形成缺陷,伴隨著IAPEY元件的異常激活。 

1 POGZ缺失導致干細胞中2細胞期相關基因(Zscan4、Duxf3等)的表達顯著上調(A-B)以及IAPEy元件的激活(C

  機制上,POGZ一方面直接結合和抑制2C細胞期關鍵基因Dux的表達;另一方面通過與異染色質機器復合體中的SETDB1TRIM28互作,招募它們催化和維持抑制性組蛋白修飾H3K9me3,使ERVs處于沉默狀態。POGZ缺失后,ERV與臨近基因形成嵌合轉錄本,并處于異常激活的狀態。鑒于ERV異常激活和神經發育障礙疾病的密切關系,該研究成果為POGZ突變的發病機制提供了新的重要理論依據,對治療相關疾病的藥物研發提供了新思路。 

2 POGZ抑制2C基因以及逆轉錄轉座元件的模式圖 

  該研究于近日發表于Cell子刊Cell Reportshttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723008781?via%3Dihub。水生所孫曉云和武漢大學醫學研究院的張天喆為該論文的共同第一作者,孫玉華研究員為通訊作者。該研究得到了國家重點研發項目、國家自然科學基金面上項目等基金的資助。 

  參考文獻:  

  Sun XY, Zhang TZ, Cheng LX, Tong B, Jiang W, Sun YH* (2023). POGZ suppresses 2C transcriptional program and retrotransposable elements. Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112867 

  Sun XY, Cheng LX, Sun YH* (2022). Autism-related protein POGZ regulates ESC and ESC neural induction. Molecular Autism. 13: 24. https://doi.org/10.1186/s13229-022-00502-9 

  Sun XY, XX Peng, YQ Cao, Y Zhou and YH Sun* (2020). ADNP promotes neural differentiation by modulating Wnt/β-catenin signaling. Nature Communications, 11: 1984 

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